連結：基改菌醫藥化 出現新突破
本（8）月13日，源自美國麻省理工學院的合成生物學新創公司Synlogic，於頂尖期刊Nature Biotechnology發表以合成生物學治療遺傳性罕見疾病的重要研究，以基改大腸桿菌菌株（SYNB1618），成功使小鼠與猴子血液中苯丙胺酸（Phenyalanine）大幅降低，更成功在小鼠的苯酮尿症（phenylketonuria，PKU）疾病模式中證明療效。由於效果顯著且機制明確，去年底，SYNB1618獲美國食品藥物管理局（FDA）孤兒藥資格，並於今年初正式啟動1/2a期人體臨床試驗，可望成為利用基改腸道菌來治療人類疾病的首例。
苯酮尿症是一種發生機率低於萬分之一的罕見疾病，患者因缺乏關鍵酵素，無法有效代謝食物中所攝取的苯丙胺酸，最後，苯丙胺酸會大量累積於血液或腦脊髓液中，造成患者神經毒性而致命。利用基因工程技術，Synlogic的科學家將苯丙胺酸運輸蛋白、苯丙氨酸羟化酶（PAH）及胺基酸去胺酶（LADD）送入Nissle菌株（一種大腸桿菌家族中無害的益生菌株）中，製造出了能主動攝食苯丙胺酸並將其代謝的SYNB1618菌株。
從動物實驗結果得知，SYNB1618在宿主體內不會停留超過48小時，但足以使疾病小鼠血液中的苯丙胺酸降低達38%，保護小鼠神經系統。在靈長類的動物實驗中，持續服用SYNB1618使猴子血中苯丙胺酸濃度降低達58%，對口服苯丙胺酸的清除率更高達100%。證明SYNB1618足以取代人體正常的代謝系統，完全清除食物中的苯丙胺酸。
美國FDA於2016年所頒布的「活體生物治療產品」相關規定，被應用於這項產品設計上。諸如，為防止活體細菌藥物對後續環境生態，可能造成的傷害，Synlogic先是以基因技術控制「苯丙胺酸代謝基因組」，使其只會在腸道的厭氧狀態下活化。更加入在有氧環境下會誘發死亡的基因，藉此避免SYNB1618在體外環境下存活並繼續變種。由於SYNB1618沒有嵌入抗生素抵抗基因，因此也沒有後續抗藥性基因散播的疑慮。
Synlogic另一個治療尿素循環代謝異常（UCD）的基改菌-SYNB1020，也已獲FDA孤兒藥認定並於今年4月進入1/2a期臨床人體試驗。PKU與UCD這類遺傳代謝疾病，過去只能倚靠嚴格的飲食控制，或是定時施打酵素來維持。Synlogic以基改腸道菌切入，有機會讓患者回復正常飲食，且患者無需承擔基因療法的高風險與高成本。未來若能證實基改腸道菌的安全性，此新療法有機會擴展使用至非罕病市場，帶來更寬廣的應用。
SYNB1618 is a Synthetic Biotic medicine in development for the treatment of Phenylketonuria (PKU), an inborn error of metabolism that results in a potentially toxic accumulation of the amino acid Phenylalanine (Phe). SYNB1618 is engineered to execute a programmed metabolic pathway designed to consume Phe and convert it into harmless metabolites, including trans-cinnamic acid in the blood which can be further metabolized in the liver and excreted as hippurate in the urine, providing potentially important biomarkers of SYNB1618’s activity. SYNB1618 has demonstrated robust activity in mouse models of PKU and dose-dependent activity in healthy non-human primates. Synlogic has dosed the first subjects in a Phase 1/2a single and multiple dose-escalation, randomized, double-blind, placebo-controlled study of orally administered SYNB1618 in healthy adult volunteers and adult subjects with PKU, designed to evaluate safety, tolerability, kinetics, and pharmacodynamics as well as exploratory end-points associated with the ability of SYNB1618 to metabolize Phe. Synlogic expects to report interim data from the single ascending dose (SAD) portion of this trial in 2018 and the full data in 2019. More information on this study will be posted on https://clinicaltrials.gov.
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